一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病人

葡萄牙诊断审计研究工作所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（最初）借助于治疗法顺利进行了子系统系统性，文章发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于脑瘤，其发病百余人仍逐年增长，现有 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年准确百余人计有 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年准确百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，治疗仍是治疗法的基石，但只不过改进术式，仅仅采用治疗都没法全面提很低准确百余人，必须借助借助于治疗法策略。

子系统特异性治疗法和抗病毒疗法已被表明有效，研究工作者参考资料了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切掉脑瘤的涉及 II/III 期诊断试验中，以审计（最初）借助于治疗法对很低风险脑瘤的。

借助于治疗法

借助于治疗法的诊断试验中主要集之前在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年准确百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分诊断试验中针对很低风险 II 期症状或 IV 期症状。治疗法方式有数简化疗、抗病毒治疗法、生长同上征、抗病毒、抗击 CTLA-4 抗病毒球蛋白、抗击 PD-1 抗病毒球蛋白、BRAF 和 MEK 制剂（参见上图 1）。

上图 1 脑瘤子系统治疗法的发展

1． 简化疗

尽管重排百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往连续性脑瘤的国际标准治疗法方案，之前位穴居为 5.6～11 年末。由于既往研究工作样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究工作。

2． 抗病毒治疗法

抗病毒疗法是通过抑制症状抗病毒子系统、增强抗病毒接收者来对抗击前列腺癌，领域发展前景良好。由于脑瘤是抗病毒原连续性最强的前列腺癌之一，近数十年该领域领域研究工作最常， 1995 年生长同上征 a（IFNa）被批复运用于借助于治疗法，2011 年开始抗病毒检查点制剂逐渐涌现，这些抗病毒疗法有更加很低的重排百余人、更加长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 生长同上征

IFNa 治疗法中后期脑瘤的优点并未取得表明，FDA 批复 IFNa 运用于借助于治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 试验中（RCT），该试验中标示出很低口服 IFNa 并不需要加长无住院穴居（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对比较大（n = 280）且研究工作标示出制剂毒连续性很强。之前的 RCTs 和其他研究工作都未能表明 IFNa 能加长远期无移往穴居（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议性的另一个状况就是其严重的毒连续性抑制作用严重降低了症状的穴居低质量。未来研究工作应致力于辨识受惠于 IFN 治疗法的亚组这群人，以避免无获利这群人接受不必要的治疗法。现有发掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和肿胀HG症状的 RFS 和 DMFS。

同上 1 将要顺利进行或已顺利进行的很低风险脑瘤借助于治疗法的 III 期诊断试验中

1NCT01502696再行行T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b解读检视连续性研究工作起点OS, RFS, QoL, 毒连续性完全R顺利进行短时间20202NCT01274338再行行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹哌击

解读1年很低口服重最初分配IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒连续性

完全

C

顺利进行短时间

2018

3

NCT00636168

再行行

III

样本量

951

管控

3 年伊匹哌击

解读

抗抑郁药

起点

OS, RFS, QoL, 毒连续性

完全

F

顺利进行短时间

2015

4

NCT02506153

再行行

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母哌击

解读

1 年很低口服重最初分配 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒连续性

完全

R

顺利进行短时间

2020

5NCT02362594再行行

III

样本量

900

管控

1 年帕母哌击

解读

抗抑郁药

起点

OS, RFS

完全

R

顺利进行短时间

2023

6

NCT02388906

再行行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹哌击和抗抑郁药冗余纳武哌击

解读

1 年纳武哌击和抗抑郁药冗余伊匹哌击

起点

OS, RFS

完全

C

顺利进行短时间

2019

7

NCT01667419

再行行

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

解读

抗抑郁药

起点

OS, RFS, QoL, 安全连续性

完全

C

顺利进行短时间

2020

8

NCT01682083

再行行

III

样本量

852

管控

1 年逾天兔尼或曲美替尼

解读

抗抑郁药

起点

OS, RFS, 安全连续性

完全

C

顺利进行短时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-聚乙二醇简化，IFN-生长同上征，

OS-总穴居，RFS-无住院穴居，QoL-穴居治疗法

2) 抗病毒

脑瘤抗病毒可诱导持续连续性的抗病毒重排以制止移往。脑瘤细胞内同上逾多种有所不同的涉及抗击原，最很好的抗病毒是能包含所有涉及抗击原供抗击原递呈细胞内（APC）辨识并诱导充份的抗病毒接收者。20世纪抗击原举例来说和诱导的抗病毒抑制相对要强，此时抗病毒可能更加好地体现抑制作用。

并用自生殖细胞内显现出的抗病毒是值得注意的个体简化治疗法，但混合物这些抗病毒耗时一段短时间，这给同种异体抗病毒的领域留下来了空间。既往诊断试验中标示用到有的同种异体抗病毒的欠佳，有些甚至可能有害，而complex抗病毒发展前景良好，2014 年 Wilgenhof 等并用complex树突状细胞内（DC）治疗法 III/IV 期术后症状，6.4 年之前位随访期再行一有 1/3 症状无病穴居且大约 50% 的症状存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗病毒球蛋白

细胞内毒连续性 T 细胞内涉及抗击原 4（CTLA-4）是抗病毒检查点受体制剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内机能，进而削弱症状自身的抗病毒重排。伊匹哌击可以阻断 CTLA-4 抑制作用，倡导 T 细胞内诱导和增殖。诊断医师需要警惕伊匹哌击的征状，最再行加见的不良重排有数头痛、大肠、最初陈代谢子系统卤代烃（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹哌击总体提很低 III-IV 期症状之前位 OS，28.5% 的症状病症取得了控制。因此西欧酒类管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹哌击运用于 III 和 IV 期不宜切掉脑瘤症状的治疗法。现有有数项诊断试验中仍在顺利进行，以研究工作有所不同口服伊匹哌击针对有所不同再行行症状的。

4) 抗击 PD-1 抗病毒球蛋白

程序连续性丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内同上面的 T 细胞内共抑制受体。正常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并不需要抑制过份的抗病毒接收者，维持抗病毒耐受。脑瘤细胞内同上逾 PD-L1 并不需要抑制 T 细胞内诱导和增殖，抗击 PD-1 抗病毒球蛋白并不需要阻断这一抑制作用。

相比之下伊匹哌击，抗击 PD-1 抗病毒球蛋白的征状较再行加牵涉到但毒连续性较为，主要的征状有数头痛、大肠、肝炎甚至肝衰竭、最初陈代谢病症、肾炎、肾机能减退以及红肿、瘙痒症等黏膜毒连续性重排。

2015 年 EMA 批复抗击 PD-1 抗病毒球蛋白纳武哌击和帕母哌击运用于治疗法不宜切掉的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批复联合领域纳武哌击和伊匹哌击治疗法中后期脑瘤。研究工作表明纳武哌击总体提很低 BRAF 野生HG症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及诊断试验中较为抗击 PD-1 抗病毒球蛋白与抗击 CTLA-4 抗病毒球蛋白或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗病毒球蛋白运用于可切掉中后期脑瘤症状的，现有试验中仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 制剂

约 50% 的脑瘤症状存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。抑制的苏氨酸蛋白激酶 BRAF 通过抑制丝裂原诱导蛋白蛋白激酶（MAPK）渠道在细胞内增殖之前体现重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 渠道沿河的过氧化物蛋白激酶。

研究工作标示出 BRAF 制剂威罗菲尼和逾天兔尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的症状显现出强烈的接收者，但 6～8 年末后症状会用到耐药连续性和病症进展，这种耐药连续性部分是由于 BRAF 再行抑制或 MEK 凋亡（参见上图 2）。

联合领域 BRAF 制剂和 MEK 制剂并不需要加长 PFS 和 OS，增大重排百余人。再行加见的制剂卤代烃有数关节痛、松弛、肥大、恶心和头痛，BRAF 制剂还能诱发容损害，如红肿、荧光、过份角简化，甚至黏膜。

上图 2 BRAF 制剂牵涉到耐药连续性的数学模HG

最初借助于治疗法

最初借助于治疗法不仅能改善实体的预后，还能提很低治疗切掉百余人和局部控制百余人，其并不需要通过监测重排和术后病理顺利进行审计，对最初借助于治疗法不接收者的症状可以改用更加能够的管控。很低风险脑瘤的最初借助于治疗法还处在20世纪阶段连续性，以抗病毒治疗法为主，有数生长同上征、抗击 CTLA-4 抗病毒球蛋白、抗击 PD-1 抗病毒球蛋白、BRAF 和 MEK 制剂、T-VEC，涉及诊断试验中仍在顺利进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复运用于治疗法中后期脑瘤。T-VEC 并不需要在细胞内之前复制并刺激这些细胞内显现出粒细胞内-细胞内内集落刺激同上征（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）借助于治疗法在中后期脑瘤的良好造成了了最常的关心，大家都在翘首期待 III 期诊断试验中的证明结果，鉴于前期试验中检视到的不良事件严重影响症状生活低质量，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居低质量的审计。

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主笔： 汪宇慧