Diabetologia：在2型糖尿病中，IAPP诱发的细胞应激重塑了胰岛转录组

2型式乳癌去甲的相似性是去甲淀粉样抗原。人的IAPP (hIAPP)毒开放性是最有效的依赖性小的胞内膜渗透寡聚物。很强淀粉样变IAPP的种群，如人类所、都是类人猿和猴子，都较易复发2型式乳癌，而很强非淀粉样变IAPP的种群，如激素和大鼠，则一定会。虽然已经驳斥了许多假说来解释2型式乳癌当中去甲的变化，但目前的恰当是，在神经退行开放性疾病当中，由有毒淀粉样抗原低聚物造成的错误折叠抗原生理中间体引起了这些变化。在本研究当中，我们分析报告了乳癌发病前β细胞会hIAPP毒开放性激素数学方法式的去甲RNA一组，以避免高血糖的常是效应。为了压制IAPP理解增加，我们分析报告了激素过理解IAPP (rIAPP)的RNA一组。试平面图搞清IAPP毒开放性游离的去甲中间体确实与2型式乳癌复发者的中间体更为，如果是，这种中间体的关键开放性RNA驱动考量是什么?

方法：以12小时的昼夜节律饲养激素，hIAPP种质一组激素在9周龄后发生乳癌(和水血糖>6.9 mmol/l)，而rIAPP激素直到18周龄仍未发生乳癌，观察结束。只用于9 - 10周龄非乳癌雄开放性激素。IAPP(内源开放性和种质一组的总和)在rIAPP和hIAPP激素当中很强可比开放性。激素要么来进行和水血糖测算和GTT降解研究，要么收集去甲和发挥作用，通过大块去甲RNA人类基因一组计划(RNA-seq)或qPCR量化RNA。或通过western blotting(在RIPA缓冲容器当中全细胞会裂解容器)或免疫染色(在OCT 4%多聚甲醛固定一组织当中冷冻的4μm厚切片)量化抗原水准。共分为5一组激素用来分析报告去甲RNA一组:β细胞会特异开放性种质一组(1)人IAPP激素，(2)小熊猴子IAPP激素，(3)人钙赖氨酸依赖开放性剂，(4)人钙赖氨酸依赖开放性剂和人IAPP激素，和(5)野生型式激素。通过差异理解量化和基因一组共理解网络平台量化对RNA人类基因一组计划信息来进行量化，以确定去甲对兼顾可溶开放性小熊猴子IAPP增加的β细胞会复杂开放性的中间体，对寡聚人IAPP增加的理解的去甲中间体，以及后者通过依赖开放性钙赖氨酸依赖开放性素对钙赖氨酸；也活化的拯救程度。用于秩-秩；也拓扑学分隔量化来比较人或啮齿类IAPP种质一组激素与乳癌中期或二型式乳癌人的去甲RNA一组。

结果：乳癌中期和2型式乳癌复发者的去甲RNA一组非常完全相同。可溶开放性小熊猴子或低聚物趋向于的人类所IAPP的β细胞会过理解，引发乳癌中期和2型式乳癌复发者的去甲RNA一组发生变动，有数理解β细胞会特开放性的基因一组减少。增加人类所IAPP的理解，而不是啮齿动物的IAPP，引发出现人类所乳癌中期和2型式乳癌当中的去甲呼吸道。通过RNA生物体量化，在转人IAPP或2型式乳癌去甲当中，损伤中间体的关键开放性电磁波有数STAT3、NF-κB、ESR1和CTNNB1，通过基因一组管控网络平台量化，有数COL3A1、NID1和ZNF800。

平面图1 通过RRHO量化分析报告IAPP在激素和人游离的恰当开放性去甲RNA一组变化。像素代列于；也拓扑学测试(初始值= 110)的−log10(p差值)，并通过彩色编码来仿真分隔的强度和模式。上调基因一组(频率在左下象限)和下调基因一组(频率在右上象限)的最大分隔一组如平面图所示。来自乳癌中期和T2D供体的去甲的理解可知(一般来说经常性血糖压制)惊人地完全相同(a)，来自IAPP种质一组激素数学方法式的去甲的理解可知(一般来说WT,d)也是如此。IAPP种质一组激素去甲(一般来说WT)的理解可知与T2D (b,c)和乳癌中期(e,f)人类所去甲的理解可知高度恰当。ESM平面图2请注意了经RRHO量化并恰当变动的基因一组比重。T2D, 2型式乳癌

平面图2 共理解网络平台的构建与量化。(a)用于所有样本生成的层次聚类树状平面图，将基因一组分开15个不同的共理解接口(M1-M15，用颜色标记)。(b)通过拟合基于IAPP和CAST状态的广义线开放性数学方法式分析报告接口-开放性状关系，然后比较基因一组型式对之间的接口相似性基因一组(ME)——更为于一个接口的第一个主成分。有别于单向非参数方差量化(one-way, nonparametric ANOVA)和事后Tukey检验(post - hoc Tukey test)监测接口水准的差异理解。ME理解差异以热平面图列于示，其当中显著微扰为(*，q< 0.05)。(c)扰动接口轨迹平面图显示所有样本的归一化理解式

列于 共理解接口的功能相似性。通过基因一组集掺入量化，为了让很强高模内连通开放性的当中枢基因一组以及与每个接口相关的主要生物学处理过程

平面图3 通过RRHO量化确定了在hIAPP和人类所2型式乳癌去甲一般来说其各自的对照(WT和非乳癌人去甲)当中协调上调的基因一组管控网络平台。RNA生物体联结残基掺入量化鉴定了不必要理解的沿河RNA生物体，有数NF-κ b1，归属β细胞会掺入接口(M7)，以及STAT3，归属巨噬细胞会和突起细胞会标记掺入M1的呼吸道恒定关键开放性生物体。ESR1和CTNNB1都与β细胞会生理中间体/生存频率渠道有关。终端颜色反映了共理解式接口的分配。楔形代列于实验验证的RNA生物体-靶标关系(红色)和模内共理解(浅灰色)

平面图4 贝叶斯基因一组管控网络平台洞察了共理解接口的互连开放性，并值得注意了在驱动这些处理过程当中可能重要的关键开放性基因一组(通过更大的终端大小列于示)。T2D GWAS点击率(相似性p< 5 × 1 0−8)在网络平台终端周围以粉红色环值得注意显示，上调的hIAPP和T2D deg以红色环值得注意显示，下调的hIAPP和T2D deg以蓝色环值得注意显示。T2D, 2型式乳癌

结论：IAPP依赖性的β细胞会损伤是2型式乳癌去甲呼吸道和去分化的可能机制。依赖开放性IAPP毒开放性是2型式乳癌潜在的治疗目标。

原文当中有：

Blencowe M, Furterer A, Wang Q,et al.IAPP-induced beta cell stress recapitulates the islet transcriptome in type 2 diabetes.Diabetologia 2021 Sep 23